In deze nieuwe editie van Witness komen precies vier spelers samen als leden van de geheime "Witness Agency" om misdaad te bestrijden en mysteries te ontrafelen. In de verhaallijn van acht gekoppelde zaken, lezen de spelers eerst een inleidende proloog om vervolgens hun eigen setje aanwijzingen te bekijken en onthouden.

Een zaak ontwikkelt zich over vier ronden, waar een paar spelers wordt geïnstrueerd om hun feiten aan een specifiek persoon te fluisteren, plus alles wat ze uit eerdere ronden te weten zijn gekomen. Nadat iedereen alles heeft moeten onthouden gedurende alle vier de ronden, mogen de spelers alles noteren wat ze nog weten, om daarna in het geheim drie vragen over de zaak te beantwoorden. De eindscore van het team is het totaal aantal correct beantwoorde vragen, maximaal twaalf.

In on the trail of the chameleon is er een belangrijke uitvinding gedaan om klimaatverandering tegen te gaan, die de aandacht heeft van internationale spionnen en criminelen. De spelers moeten hun plannen dwarsbomen en het spoor van de Chameleon, hun terugkerende vijand, volgen.